O consenso atual sobre a doença de Alzheimer é que a morte de neurónios no cérebro é responsável pelo caos cognitivo causado pela doença. Mas um novo estudo sugere que a morte neuronal poderá, na verdade, ser um mecanismo protetor. Os novos resultados poderão contribuir para novas abordagens terapêuticas da Alzheimer.
Pela primeira vez, cientistas do Centro Champalimaud (CC), em Lisboa, Portugal, mostraram que a morte neuronal na doença de Alzheimer (DA) pode, na verdade, não ser uma coisa má – pelo contrário, poderá ser a resultado de um mecanismo de controlo de qualidade celular que tenta proteger o cérebro da acumulação de neurónios disfuncionais.
Estes resultados, obtidos em moscas-da-fruta geneticamente modificadas para mimetizar os sintomas da DA humana, foram publicados na revista Cell Reports.
O mecanismo de controlo de qualidade celular em jogo é chamado de competição celular e serve para selecionar as células mais aptas num dado tecido do corpo através de uma “comparação de vigor celular” (em inglês, fitness comparison) entre cada célula e as suas vizinhas. Como resultado, as células mais aptas desencadeiam o suicídio das suas células vizinhas menos aptas.
Recentemente, provou-se que a competição celular é um potente e normal mecanismo de anti-envelhecimento do corpo em geral e do cérebro em particular. “Em 2015, descobrimos que eliminar as células inaptas de um tecido constituía um mecanismo de anti-envelhecimento muito importante para preservar a função dos órgãos”, diz Eduardo Moreno, investigador principal do laboratório de Cell Fitness do CC.
O ponto de partida da equipa para este trabalho foi o facto de essas comparações de vigor celular acontecerem no processo normal de envelhecimento e, seguindo a mesma lógica, poderem estar também envolvidas em doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento acelerado, como as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington, explica Moreno.
“Isto nunca tinha sido testado”, acrescenta. Em colaboração com o laboratório de Células Estaminais e Regeneração de Christa Rhiner, também no CC, os cientistas começaram por observar as características típicas da DA em modelos de mosca-da-fruta da doença.
Para isso, criaram moscas-da-fruta geneticamente manipuladas para expressar no seu cérebro a proteína beta-amilóide humana, que forma agregados no cérebro dos doentes com Alzheimer. A formação de agregados de beta-amilóide no cérebro é um passo crucial no desenvolvimento da DA.
Os investigadores confirmaram então que as moscas transgénicas apresentavam sintomas e características semelhantes às dos doentes humanos: “as moscas apresentavam uma perda da memória de longo prazo, um envelhecimento acelerado do cérebro e problemas de coordenação motora, que pioravam com a idade”, salienta Christa Rhiner, cuja equipa estudou as funções cognitivas e motoras das moscas.
O passo seguinte dos cientistas foi determinar se, nessas moscas, a morte neuronal era de facto ativada pelo processo de comparação de qualidade celular – por outras palavras, mostrar “que os neurónios não estavam a morrer por si só, mas a serem eliminados por células vizinhas mais aptas”, ressalta Moreno.
“Quando começámos, o consenso geral era que a morte neuronal é sempre prejudicial. Por isso, ficámos surpreendidos ao descobrir que a morte neuronal pode ser, na verdade, vantajosa nas fases iniciais da doença”, diz Dina Coelho, primeira autora do estudo.
O que aconteceu foi que, quando esta cientista bloqueou a morte neuronal no cérebro das moscas, os insetos desenvolveram problemas de memória e problemas de coordenação motora ainda piores, morreram mais cedo e o seu cérebro deteriorou-se mais depressa.
No entanto, quando a cientista estimulou o processo de competição celular, acelerando assim a morte dos neurónios disfuncionais, as moscas que expressavam a proteína beta-amilóide associada à DA tiveram uma recuperação impressionante. “As moscas comportavam-se quase como moscas normais no que diz respeito à formação de memórias, ao comportamento locomotor e à aprendizagem”, diz Rhiner. E mais: esta recuperação deu-se quando as moscas já estavam muito afetadas pela doença.
Isto significa que, na doença de Alzheimer, o mecanismo de anti-envelhecimento em questão continua a funcionar corretamente. E mostra que, de facto, “a morte neuronal protege o cérebro de danos mais generalizados e que, portanto, a perda de neurónios neste caso não é assim tão má. Seria pior não deixar esses neurónios morrer”, enfatiza Moreno.
“O nosso resultado mais significativo é que, provavelmente, estamos a pensar de forma errada na doença de Alzheimer. O nosso trabalho sugere que a morte neuronal é benéfica porque remove dos circuitos cerebrais os neurónios afetados por agregados tóxicos de beta-amilóide – e que manter esses neurónios disfuncionais é pior do que perdê-los”, conclui Moreno.
Os novos resultados poderão ter importantes implicações terapêuticas. “Algumas moléculas já foram identificadas como potenciais inibidoras do suicídio celular, e algumas substâncias experimentais que bloqueiam esses inibidores de morte celular – acelerando assim a morte neuronal – existem e estão a ser testadas”, diz Moreno.
Mas o investigador adverte: “este trabalho foi feito em moscas-da-fruta”. Será, portanto, necessário verificar se os resultados sobre a morte neuronal na doença de Alzheimer são replicáveis nos seres humanos.
Autor: Centro Champalimaud | Fundação Champalimaud
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